Sismondi Dott. Prof. Piero

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Diagnostica e terapia delle patologie della mammella

La maggior parte dei carcinomi della mammella sintomatici si presenta con un nodo mammario palpabile. Una completa valutazione diagnostica prevede in questi casi l’integrazione delle informazioni provenienti dalla visita clinica, non sempre dirimente per la diagnosi, dall’imaging radiologico ed ecografico e dall’esame patologico di materiale prelevato mediante agoaspirato o agobiopsia, eseguibili su guida ecografia o radiologica con differenti metodiche.

L’indagine principale è la mammografia che consente di confermare un sospetto clinico, ottenendo informazioni riguardanti anche estensione della malattia, caratteristiche e presenza di microcalcificazioni. Inoltre permette di escludere eventuali nodi satelliti non palpabili omolateralmente o nella mammella controlaterale. Il tasso di falsi negativi della mammografia è pari al 10%. Con la diffusione dei programmi di screening sono aumentate le diagnosi di tumori non palpabili, evidenziabili solo con la mammografia sotto forma di piccole opacità o spesso di microcalcificazioni. Studi clinici randomizzati controllati hanno confermato che lo screening mammografico associato o meno alla visita clinica nelle donne in post-menopausa riduce la mortalità cancro-correlata del 20%. Lo screening nelle donne in pre-menopausa rimane controverso.

L’indagine mediante sonda ultrasonografica da 12-15Hz completa la valutazione mammografica, consente di distinguere facilmente le formazioni cistiche dai nodi solidi e di mirare la maggior parte dei prelievi con ago sottile o con ago tranciante.

L’aggiunta della RM mammaria alla mammografia può essere utile in alcune situazioni particolari, come le donne giovani o comunque con seno radiologicamente denso e quindi di difficile interpretazione con la sola Mx, oppure portatrici di protesi o con pregressi interventi chirurgici sulla mammella. E’ inoltre raccomandato per la sorveglianza delle donne ad alto rischio familiare o genetico di carcinoma mammario o alle donne precedentemente trattate per linfoma di Hodgkin.

La RM è infine molto utile nella definizione della malattia multifocale, frequente ad esempio in caso di neoplasia lobulare, per valutare la reale estensione della malattia o la presenza di foci tumorali satelliti in pazienti altrimenti candidate ad una chirurgia mammaria conservativa. La RM identifica una malattia multifocale nel 16% delle donne con carcinoma mammario. Il cambiamento di indirizzo chirurgico da un’ampia escissione mammaria a una mastectomia sotto indicazione della RM avviene nel 11.3% dei casi. Studi condotti recentemente hanno però messo in luce come pazienti valutate mediante questa tecnica radiologica vengano a volte sottoposte a interventi demolitivi non necessari: il valore predittivo positivo della RM è infatti pari a circa il 66%, che impone dunque la necessità di ridurre i falsi negativi della tecnica.

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Trattamento chirurgico e medico del carcinoma mammario

La terapia chirurgica mira ad ottenere il controllo loco-regionale ed a ricavare elementi utili alla caratterizzazione biologica e prognostica del tumore. La mastectomia radicale secondo Halsted, che risale al 1894, rappresentava l'applicazione clinica di principi teorici secondo cui il cancro è una malattia che diffonde dalla sede originaria ai linfonodi regionali attraverso i linfatici in maniera ordinata. Lo sviluppo di tecniche chirurgiche più conservative nasce invece dal concetto secondo il quale il tumore mammario è una malattia potenzialmente sistemica fin dal suo esordio clinico per la frequente presenza di depositi micrometastatici nel midollo osseo e negli organi bersaglio (ossa, fegato, polmone) e dall’osservazione che interventi chirurgici demolitivi non si riflettevano in un miglioramento della sopravvivenza.

L’intervento chirurgico deve essere sempre preceduto da un accertamento citologico o istologico mediante agoaspirato o agobiopsia, in quanto ciò consente una programmazione più appropriata. La biopsia chirurgica è quindi riservata ai pochi casi in cui questi accertamenti non siano stati eseguiti o comunque non abbiano risolto il dubbio diagnostico.

Quando siano da asportare chirurgicamente lesioni non palpabili, è necessario localizzarle preoperatoriamente mediante l’impiego di tecniche di localizzazione (tatuaggio su proiezione cutanea, filo metallico a uncino, traccia di carbone, radiotracciante) che si avvalgono della mammografia o ecografia a seconda del tipo di lesione. Questo consente di garantire un'adeguata escissione dell'area sospetta con margini di resezione in tessuto sano e di ridurre nel contempo il danno estetico.

A partire dagli anni '70 numerosi studi randomizzati hanno dimostrato che non vi sono differenze in termini di prognosi fra il trattamento conservativo seguito da radioterapia ed una chirurgia più demolitiva. Per le pazienti al I e II stadio la chirurgia conservativa seguita da radioterapia è generalmente da raccomandarsi, salvo diversa ed esplicita preferenza della paziente o in presenza di controindicazioni specifiche, come neoplasie multifocali o multicentriche, microcalcificazioni estese a più quadranti, rapporto sfavorevole fra le dimensioni della mammella e del tumore con risultato estetico prevedibile non buono. Indispensabile è inoltre l’assenza di controindicazioni alla radioterapia postoperatoria, con dosi standard o con le tecniche più innovative, che riduce il tasso di recidive locali dopo intervento conservativo avvicinandolo a quello che si ha dopo mastectomia.

Quando si pianifica un intervento conservativo occorre oggi considerare la necessità di garantire radicalità oncologica da una parte ed un buon risultato estetico dall’altra. Il trattamento conservativo viene quindi modulato in base all’estensione ed alla sede del nodo: dalla quadrantectomia, all’ampia escissione mammaria, alla tumorectomia, sino alla chirurgia oncoplastica. Si intende con questo termine ogni procedura chirurgica che preveda, durante l’intervento di asportazione del tumore, il rimodellamento della ghiandola mammaria residua mediante incisioni particolari (es. incisione a buco di serratura o incisione round-block) e riavvicinamento dei tessuti.

Anche quando si deve procedere all’intervento demolitivo di mastectomia è possibile prevedere tecniche di risparmio di cute (skin sparing) oppure di conservazione del complesso areola-capezzolo e comunque viene di solito effettuata una ricostruzione immediata della ghiandola mammaria mediante protesi ad espansione (i lembi miocutanei di grande dorsale e retto addominale sono utilizzati più raramente). La ricostruzione viene completata in tempi successivi con il posizionamento della protesi definitiva, l’eventuale ricostruzione dell’areola e del capezzolo, il lipofilling con tessuto adiposo autologo e l’adeguamento della mammella controlaterale per una maggiore simmetria: anche per la postura corporea è importante che non vi siano differenze importanti tra i due lati per minimizzare il rischio di alterazioni della colonna vertebrale. Quando possibile si applica la tecnica cosiddetta "nipple areola sparing" cioè una mastectomia con conservazione di areola e capezzolo che consente una ricostruzione immediata  senza dover ricorrere prima all'espansione cutanea e successivamente, dopo alcuni mesi, all'inserimento della protesi.

Resta controversa la questione dei margini dopo intervento conservativo; in genere gli autori americani considera necessario un ampliamento solo in caso di franco inetressamento del margine chinato, mentre gli autori europei preferiscono avere un margine libero di 2-5 mm.

Biopsia del linfonodo sentinella e linfoadenectomia ascellare

L’invasione dei linfonodi ascellari rappresenta uno dei principali fattori prognostici nel carcinoma mammario e la conoscenza dello stato dell’ascella resta fondamentale per definire la strategia terapeutica dopo l’intervento. Questa informazione viene oggi ottenuta nella maggior parte dei casi con la biopsia del linfonodo sentinella (BLS), che rappresenta attualmente lo standard di trattamento per le pazienti con carcinoma infiltrante della mammella, riservando la linfoadenectomia ascellare completa alle pazienti con linfonodi ascellari positivi all’esordio oppure in presenza di metastasi nel linfonodo sentinella. Il concetto alla base di questa tecnica è che lo stato del primo linfonodo di drenaggio linfatico del tumore primitivo o “linfonodo sentinella” (LS) è in grado di predire in modo accurato lo stato degli altri linfonodi locoregionali. Ne consegue che se il LS è privo di cellule neoplastiche, è possibile evitare l’asportazione degli altri linfonodi, riservando l’intervento di dissezione radicale dei linfonodi ascellari solo alle pazienti “realmente” affette da un coinvolgimento metastatico linfonodale (30-40% dei casi). La metodica originaria prevedeva l’iniezione intraoperatoria di un colorante blu (vital blu dye) intorno al tumore primitivo e la sua evidenziazione nei linfatici dell’ascella e nel LS dopo alcuni minuti dall’iniezione. In seguito è stato introdotto l’impiego di un tracciante colloidale radioattivo (99mTc) che viene iniettato in sede peritumorale o periareolare; la  linfoscintigrafia eseguita dopo circa 2 ore dall’iniezione consente di verificare l’avvenuta migrazione in una o più stazioni linfonodali; la localizzazione del LS sul letto operatorio avviene con l’ausilio di una sonda collegata ad una gamma-camera portatile. L’affidabilità della tecnica è stata ormai ampiamente dimostrata da numerosi studi, in cui sia il tasso di reperimento sia l’accuratezza diagnostica del LS variano dal 90% al 100%.

Negli ultimi anni numerosi studi hanno valutato la possibilità di estendere l’applicazione della BLS anche in condizioni in cui fino a pochi anni fa si sarebbe senza indugio proceduto ad una dissezione ascellare classica, come in caso di tumori multifocali, di precedente chirurgia mammaria o ascellare, di tumore in gravidanza.  In realtàsi è visto che il tasso di identificazione del LS non èinficiato da una precedente chirurgia mammaria, né di tipo estetico, né oncologico, e neppure vi sono  più dubbi quanto all’applicazione della tecnica del LS per i tumori multifocali. Studi recenti indicano infine la possibilità di effettuare la BLS anche in caso di carcinoma mammario maschile o di tumore in gravidanza.

Radioterapia

L’irradiazione della mammella è indicata per tutte le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa con lo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale. Infatti il carcinoma mammario può essere multifocale, generandosi in diverse regioni non contigue della mammella, e si stima che circa il 30-40% dei casi sottoposti con successo a chirurgia conservativa con margini di resezione indenni, abbiano in realtà malattia microscopica residua. Studi con un lungo follow-up hanno dimostrato che la radioterapia mammaria riduce significativamente il rischio di recidiva locale dopo intervento conservativo e determina anche un miglioramento della sopravvivenza.
Alcune situazioni come la sclerodermia e il lupus eritematoso sistemico,  il tumore in gravidanza ed il carcinoma mammario secondario alla radioterapia per un precedente tumore (es. irradiazione dei linfonodi mediastinici ed ascellari per un morbo di Hodgking) possono aumentare le complicanze o anche rappresentare controindicazioni all’uso della radioterapia. In questi casi, la mastectomia dovrebbe essere il trattamento di scelta.
La radioterapia tradizionale prevede l’irradiazione di tutta la mammella colpita. Si somministrano generalmente 45-50 Gy frazionati in 5 settimane. L’aggiunta di un sovradosaggio sul letto tumorale  in frazioni giornaliere di 2 Gy,  produce una diminuzione significativa del tasso di recidive locali, e richiede un'ulteriore settimana di trattamento, particolarmente fra le donne al di sotto dei 50 anni di età.
La radioterapia dopo mastectomia è oggi indicata nelle pazienti ad alto rischio di recidiva locale come quelle con coinvolgimento di più di 4 linfonodi ascellari, con rottura capsulare dei linfonodi, con lesioni molto estese, con margini di resezione a ridosso della neoplasia o francamente positivi.
Negli ultimi anni sta assumendo crescente interesse l’uso della radioterapia accelerata che permette di diminuire la durata del trattamento e la dose di radiazioni somministrata alla mammella sana e agli organi adiacenti, sebbene esistano ancora discussioni sulla efficacia a lungo termine. Questo trattamento è indicato in particolare per tumori di dimensioni limitate, con margini di resezioni indenni, con fattori prognostici favorevoli o in donne di età superiore a 60 anni. Le tecniche di radioterapia parziale accelerata sono diverse: la brachiterapia interstiziale, il Mammosite, la radioterapia intraoperatoria, la radioterapia a fasci esterni. Si tratta di un trattamento con caratteristiche interessanti, ma per il momento limitato a situazioni molto particolari e non è ancora possibile generalizzarne l'uso

Terapie adiuvanti sistemiche

Il moderno approccio alla terapia del carcinoma mammario prevede l'integrazione del trattamento locoregionale con il trattamento sistemico, detto anche precauzionale o adiuvante. Il razionale alla base delle terapie precauzionali consiste nel fatto che la presenza di micrometastasi occulte al momento della diagnosi primaria è un’evenienza comune anche fra le pazienti in fase precoce di malattia. L’indicazione alla terapia medica adiuvante deve pertanto essere discussa in tutti i casi di carcinoma infiltrante e decisa dopo una valutazione del rischio di ripresa di malattia calcolato in base ai fattori prognostici e della sensibilità del tumore alle diverse opzioni terapeutiche disponibili

Chemioterapia

Negli ultimi 20 anni numerosi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia dei trattamenti precauzionali nel migliorare la prognosi nel carcinoma mammario.
Dall’analisi comparativa fra i diversi schemi, emerge come quelli contenenti combinazioni contenenti antracicline producano risultati superiori sia in termini di sopravvivenza libera da malattia che di sopravvivenza globale. Ulteriore beneficio può essere ottenuto mediante l’aggiunta di un taxano al regime chemioterapico con antracicline. Per quanto concerne la durata della chemioterapia, non è stato riscontrato alcun incremento della sopravvivenza per trattamenti superiori ai sei mesi, e non sembrano esistere importanti differenze anche fra 3 e 6 cicli di terapia, perlomeno fra le pazienti con neoplasie ormonodipendenti.
Mentre per le terapie ormonali e per quelle biologiche è sufficiente l’espressione in adeguata quantità di recettori per gli estrogeni e di HER2 rispettivamente per indicarne l’impiego, lo spettro di indicazioni alla chemioterapia adiuvante risulta invece più complesso da definire.
Si possono sostanzialmente identificare due situazioni in cui è chiara l’indicazione ad una chemioterapia. La prima condizione è il caso di un tumore triplo negativo (assenza di espressione di recettori ormonali e di HER2). La seconda situazione è quella in cui il tumore non esprime i recettori per gli estrogeni ma risulta però positivo per HER2: anche in questi caso la decisione è chiara, in quanto Trastuzumab viene utilizzato solo in associazione alla chemioterapia. La terza condizione, costituita dalle pazienti con tumore a recettori ormonali positivi ed HER2 negativo, è quella più problematica. Questi casi includono in un ampio spettro pazienti a basso rischio, per le quali la chemioterapia potrebbe essere eccessiva e pazienti ad alto rischio, che invece potrebbero trarre beneficio dalla stessa. In questa condizione la scelta viene effettuata sulla base di una serie di variabili biologiche valutate sul tessuto asportato che permettono di definire meglio il rischio individuale.
Non sono ancora stati identificati specifici marcatori riconosciuti come predittivi di risposta individuale alla chemioterapia: la loro definizione permetterebbe di eseguire un passo avanti rispetto ad oggi. Attualmente le ricerche in tal senso si concentrano sul “multigene-profiling assay” il cui impiego è ancora in fase di valutazione e non deve essere utilizzato nella pratica clinica al di fuori di studi controllati.

Ormonoterapia

L’ormonoterapia adiuvante è raccomandata per tutte le pazienti con un carcinoma mammario ormono-sensibile, condizione definita dall’espressione, in quantità rilevabile, di recettori per gli estrogeni (ER). Sono ancora oggetto di discussione i tumori che esprimono solo il recettore per il progesterone in assenza di recettori per gli estrogeni. Il livello di espressione degli ER resta un fattore importante per la selezione delle pazienti ER positive che possono beneficiare anche dell’aggiunta della chemioterapia; in linea generale una positività maggiore del 50% indica una elevata ormono-responsività del tumore.

Gli estrogeni giocano un ruolo importante nella patogenesi e nello sviluppo del carcinoma mammario ormono-sensibile.
Nelle donne in premenopausa che ricevono tale diagnosi è raccomandata una soppressione degli estrogeni circolanti oggi effettuata mediante l’utilizzo di LHRH-analoghi in associazione al tamoxifene per 5 anni.
Per le donne in postmenopausa invece gli inibitori delle aromatasi sono attualmente lo standard terapeutico, almeno per le pazienti ad alto rischio di ricaduta. Si utilizzano in particolare gli inibitori delle aromatasi di III generazione, non steroidei come il letrozolo e l’anastrozolo, o steroidei come l’exemestane. Sono somministrati per 5 anni dopo l’intervento chirurgico, anche se alcuni dati suggeriscono l’uso per periodi prolungati nelle donne ad alto rischio di recidiva.

Terapie biologiche

L’iperespressione di HER2 costituisce un fattore prognostico sfavorevole. Le metodiche oggi accettate per la determinazione dello stato di HER2 sono l’analisi immunoistochimica (positiva in caso di intensa colorazione di membrana in più del 30% delle cellule tumorali) o, in alterativa, la determinazione dell’amplificazione genica mediante FISH o CISH.  Le pazienti con iperespressione di HER2 devono essere trattate con un anticorpo monoclonale denominato Trastuzumab, in concomitanza o dopo la chemioterapia. Il Trastuzumab è indicato sia nei casi di pazienti a linfonodi clinicamente positivi, sia per le pazienti a linfonodi negativi ma ad alto rischio. Non vi sono ancora dati sull’uso del Trastuzumab in associazione alla sola ormonoterapia.

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La maggior parte dei tumori La maggior parte dei tumori della mammella sono ora diagnosticati in una fase precoce della malattia, con una alta probabilità di arrivare alla guarigione.
Dopo il complesso delle cure primarie, la maggioranza delle donne viene invitata ad entrare in formali programmi di sorveglianza (follow-up), basati su una combinazione di visite periodiche e di esecuzione di esami diagnostici e test di laboratorio, al fine di identificare una possibile ricorrenza della malattia (recidiva) o un nuovo tumore primario alla mammella.

Questo periodo, più o meno lungo a seconda del tipo di tumore e della politica del centro, rappresenta per le donne una specie di periodo di transizione tra le cure ricevute per la cura primaria del tumore,l'eventuale terapia adiuvante e lo stato finale di guarigione.
Le pazienti, in assenza di segni o  sintomi suggestivi di ricaduta, possono essere riassicurate  dall'esecuzione delle pratiche di monitoraggio e sorveglianza o addirittura ricavarne ansia e preoccupazione.
La disponibilità di nuovi test di laboratorio, di nuovi esami diagnostici e di nuovi farmaci ora somministrabili a scopo precauzionale per anni, accanto alla necessità di offrire ad alcuni sottogruppi di pazienti particolari prestazioni, come counselling genetico o psicologico a medio-lungo termine, hanno però complicato il contesto in cui il follow-up si inserisce, generando una certa confusione sul termine, che assume significati diversi in relazione agli obiettivi diagnostico- terapeutici e della fase della malattia in cui è attivato.
Il follow-up, talvolta anche definito sorveglianza o monitoraggio post - trattamento primario, va inteso come un insieme di pratiche (visite ed esami diagnostici) che appartengono al dominio della prevenzione secondaria, nel paziente che ha già ricevuto un complesso di cure primario (chirurgia, eventuale radioterapia e terapia adiuvante) di tipo definitivo.
Usualmente, nel caso del tumore della mammella, gli elementi essenziali di un programma di follow-up sono una combinazione varia di visite mediche, esecuzione di mammografia ed altre tecniche di imaging, esami ematochimici, con una cadenza più o meno frequente.
Gli obiettivi dei programmi di sorveglianza, nel caso del tumore della mammella curato  radicalmente, possono essere molteplici, tra cui: individuare e trattare precocemente la ricaduta di malattia, individuare precocemente eventuali neoplasie metacrone omo/contro-laterali, garantire un riferimento e un supporto psicologico alla paziente trattata per cancro della mammella, individuare e trattare gli effetti avversi dei trattamenti, dovuti alle terapie (precauzionali) in corso.
Qual è la reale efficacia clinica e l’impatto sulla qualità della vita delle pazienti dei programmi di follow up (sorveglianza) dopo la terapia primaria?
Tutte le linee-guida esistenti, in particolari le piu' recenti, raccomandano la implementazione di strategie che garantiscano una certa continuità di cura alla paziente, dopo il complesso delle cure primarie.
Quali sono gli attuali orientamenti da parte di autorevoli società scientifiche?
Esistono molte raccomandazioni e molti documenti di indirizzo sul tema del follow-up delle donne con tumore della mammella curato radicalmente, a livello italiano, europeo e internazionale.
L'ASCO (American Society& ;of Clinical Oncology) ha recentemente pubblicato un up-date delle proprie raccomandazioni.  
Il panel di esperti dell'ASCO ha dapprima valutato ciascuna componente diagnostica dei vari e possibili schemi di follow-up (viste, auto- palpazione, mammografia,esecuzione di esami emato-chimici e le varie tecniche di imaging) per verificare se negli ultimi anni si fossero rese disponibili delle evidenze aggiuntive sulla validità di ciascuna di queste metodiche, e poi ha anche affrontato il tema della efficacia delle loro combinazione in formali, piùo meno intensi e frequenti, programmi di follow-up.
Il documento finale di fatto conferma le raccomandazioni precedenti, molto minimaliste e poco “aggressive”.
Alcune procedure specifiche sono raccomandate a tutte le donne:Anamnesi ed esame fisico, da condursi ogni 3 mesi per i primi 3 anni,ogni 6-12 mesi per il 3° e 4° anno e poi annualmente; Mammografia, da eseguirsi 1 anno dopo il primo esame che ha portato alla diagnosi,ma non prima di 6 mesi dopo il completamento della radioterapia; l’auto palpazione del seno dovrebbe essere raccomandata a tutte le donne a scadenza mensile.
Alcune procedure sono raccomandate solo in casi particolari come: Esame ginecologico della pelvi, a scadenze programmate, nel caso di donne che ricevono tamoxifene con raccomandazione di segnalare ogni sanguinamento vaginale, Test e counselling genetico, in casi specifici e ben selezionati.
Infine alcune procedure non sono raccomandate a tutte le donne, ma devono essere eseguite solo su indicazione medica:esami emato-chimici di routine, come ematocrito, funzionalità renale, epatica, ecc , Markers tumorali, come CA 15.3, CA 27.29, CEA , Esami di imaging: RX torace, scintigrafia ossea, ultrasuoni, TAC, PET, RMN.

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La maggior parte dei tumori La maggior parte dei tumori della mammella sono ora diagnosticati in una fase precoce della malattia, con una alta probabilità di arrivare alla guarigione.
Dopo il complesso delle cure primarie, la maggioranza delle donne viene invitata ad entrare in formali programmi di sorveglianza (follow-up), basati su una combinazione di visite periodiche e di esecuzione di esami diagnostici e test di laboratorio, al fine di identificare una possibile ricorrenza della malattia (recidiva) o un nuovo tumore primario alla mammella.

Questo periodo, più o meno lungo a seconda del tipo di tumore e della politica del centro, rappresenta per le donne una specie di periodo di transizione tra le cure ricevute per la cura primaria del tumore, l'eventuale terapia adiuvante e lo stato finale di guarigione.
Le pazienti, in assenza di segni o sintomi suggestivi di ricaduta, possono essere riassicurate dall'esecuzione delle pratiche di monitoraggio e sorveglianza o addirittura ricavarne ansia e preoccupazione.
La disponibilità di nuovi test di laboratorio, di nuovi esami diagnostici e di nuovi farmaci ora somministrabili a scopo precauzionale per anni, accanto alla necessità di offrire ad alcuni sottogruppi di pazienti particolari prestazioni,come counselling genetico o psicologico a medio-lungo termine, hanno però complicato il contesto in cui il follow-up si inserisce, generando una certa confusione sul termine, che assume significati diversi in relazione agli obiettivi diagnostico- terapeutici e della fase della malattia in cui è attivato.
Il  follow-up, talvolta anche definito sorveglianza o monitoraggio post - trattamento primario, va inteso come un insieme di pratiche (visite ed esami diagnostici) che appartengono al dominio della prevenzione secondaria, nel paziente che ha già ricevuto un complesso di cure primario(chirurgia, eventuale radioterapia e terapia adiuvante) di tipo definitivo.
Usualmente, nel caso del tumore della mammella, gli elementi essenziali di un programma di follow-up sono una combinazione varia di visite mediche, esecuzione di mammografia ed altre tecniche di imaging, esami ematochimici, con una cadenza più o meno frequente.
Gli obiettivi dei programmi di sorveglianza, nel caso del tumore dellamammella curato  radicalmente, possono essere molteplici, tra cui: individuareetrattare precocemente la ricaduta di malattia, individuare precocemente eventuali neoplasie metacrone omo/contro-laterali, garantire un riferimentoe un supporto psicologico alla paziente trattata per cancro della mammella, individuare e trattare gli effetti avversi dei trattamenti, dovuti alle terapie (precauzionali) incorso.
Qual èla reale efficacia clinica e l’impatto sulla qualità della vita delle pazienti dei programmi di follow up (sorveglianza) dopo la terapia primaria?
Tutte le linee-guida esistenti,in particolari le piu' recenti, raccomandanola implementazione di strategie che garantiscano una certa continuità dicura allapaziente,dopo il complesso dellecure primarie.
Quali sono  gli attuali orientamenti da parte di autorevoli società scientifiche?
Esistono molte;raccomandazionie molti documenti di indirizzo sul tema;del;follow-up delle donne con tumore della mammella curato radicalmente, a livello italiano, europeo e internazionale.
L'ASCO(American;Society of Clinical Oncology) ha recentemente pubblicato un up-date delle proprieraccomandazioni.
Il panel di esperti dell'ASCO ha dapprima valutato ciascuna componente diagnostica dei vari e possibili schemi di follow-up (viste, auto- palpazione, mammografia,esecuzione di esami emato-chimici e le varie tecniche di imaging) per verificare se negli ultimi anni si fossero rese disponibili delle evidenze aggiuntive sulla validità di ciascuna di queste metodiche, e poi ha anche affrontato il tema della efficacia delle loro combinazione in formali, più o meno intensi e frequenti, programmi di follow-up.
Il documento finale di fatto conferma le raccomandazioni precedenti, molto minimaliste e poco “aggressive”.
Alcune procedure specifiche sono raccomandate a tutte le donne: Anamnesi ed esame fisico, da condursi ogni 3 mesi per i primi 3 anni, ogni 6-12 mesi per il 3° e 4° anno e poi annualmente; Mammografia, da eseguirsi 1 anno dopo il primo esame che ha portato alla diagnosi, ma non prima di 6 mesi dopo il completamento della radioterapia; l’auto palpazione del seno dovrebbe essere raccomandata a tutte le donne a scadenza mensile.
Alcune procedure sono raccomandate solo in casi particolari come: Esame ginecologico della pelvi, a scadenze programmate, nel caso di donne che ricevono tamoxifene con raccomandazione di segnalare ogni sanguinamento vaginale, Test e counselling genetico, in casi specifici e ben selezionati.
Infine alcune procedure NON sono raccomandate a tutte le donne, ma devono essere eseguite solo su indicazione medica: esami emato-chimici di routine, come ematocrito, funzionalità renale, epatica, ecc , Markers tumorali, come CA 15.3, CA 27.29, CEA , Esami di imaging: RX torace, scintigrafia ossea, ultrasuoni, TAC, PET, RMN.

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Sorveglianza e prevenzione in donne con alto rischio familiare di cancro mammario e ovarico.

Si ritiene che una quota variabile tra il 5% e il 10% dei tumori mammari ed una percentuale non dissimile di carcinomi ovarici sia da considerarsi a carattere ereditario. L’identificazione del gene BRCA1 nel 1994 e di BRCA2 solo un anno dopo, ha modificato radicalmente l’atteggiamento dei clinici di fronte alle donne ad alto rischio familiare di sviluppare queste neoplasie e ha introdotto nuove prospettive nell’ambito della ginecologia e della senologia oncologica.

La disponibilità di test atti ad identificare le alterazioni genetiche che conducono ad un elevato rischio neoplastico presuppone tuttavia una chiara conoscenza dei criteri di accesso al test, delle possibilità e dei limiti delle metodiche diagnostiche attualmente disponibili e delle alternative di prevenzione, farmacologica o chirurgica, per ridurre tale rischio. Inoltre il clinico non deve dimenticare l’impatto psicologico che il risultato del test, sia esso positivo o negativo, può avere sulla donna e sui suoi famigliari. La valutazione di tutti questi fattori deve essere parte integrante della consulenza fornita alla paziente dal ginecologo che intende occuparsi di questo complesso e recente aspetto della nostra disciplina.

EPIDEMIOLOGIA

La frequenza nella popolazione generale degli alleli mutati è stimata intorno a 6 – 10 su 10.000 per il gene BRCA1 e a 2 su 10.000 per BRCA2. Tra i casi di tumore mammario, la percentuale di mutazioni varia in relazione all’età di insorgenza della malattia, ma si pensa che una mutazione di BRCA1 sia presente nel 45% delle donne affette da un carcinoma della mammella familiare e nel 25% dei casi di donne che si ammalano a meno di 30 anni. Inoltre, si calcola che circa il 12% delle donne con carcinoma ovarico sia portatrice di una mutazione per BRCA1/2. Il rischio di sviluppare un tumore della mammella o dell’ovaio nelle portatrici di mutazione per i geni BRCA varia anche in base al tipo di patologia ed al gene coinvolto (Tabella 1), ma sembra assodato che BRCA2 conferisce un rischio maggiore di BRCA1 di sviluppare un carcinoma mammario maschile e sia associato inoltre ad un rischio più elevato di ammalarsi di tumore prostatico, pancreatico, della colecisti, dello stomaco e di melanoma.

CRITERI DI ACCESSO ALLA CONSULENZA GENETICA E AL TESTING    

La consulenza genetica oncologica ha lo scopo di valutare se in un nucleo familiare con forte ricorrenza di specifici tumori, vi siano gli estremi per sospettare una forma di predisposizione genetica allo sviluppo di queste neoplasie. Questo è probabile quando vi sono diversi parenti affetti dallo stesso tipo di tumore o tumori correlati, quando vi sono parenti affetti da tumori multipli o insorti in età giovanile e quando possono essere esclusi comuni fattori di rischio di tipo ambientale o legati alle abitudini di vita. Durante la consulenza genetica vengono fornite tutte le informazioni necessarie per una corretta comprensione del problema e per una decisione libera e consapevole in merito all’esecuzione di un eventuale test genetico.

I criteri di accesso alla consulenza genetica per sospetta mutazione BRCA generalmente comprendono, oltre ai casi in cui ci sia una forte familiarità per neoplasie mammarie o ovariche, le donne affette da tumore giovanile della mammella (età alla diagnosi < 35 anni), le donne affette da neoplasia della mammella e dell’ovaio e i casi di carcinoma mammario maschile.

SORVEGLIANZA CLINICO-STRUMENTALE - MAMMELLA

Nelle donne con mutazione accertata o fortemente sospetta dei geni BRCA, uno degli obiettivi principali dei centri che si occupano di questo problema è garantire una sorveglianza accurata e periodica delle mammelle al fine di diagnosticare precocemente un’eventuale neoplasia e migliorarne la prognosi. Le metodiche disponibili sono le stesse adottate per la popolazione generale, ma con una periodicità e una precocità d’inizio dei controlli del tutto diversa.

Mammografia

Attualmente esistono solide evidenze scientifiche che supportano l’utilizzo della mammografia nei programmi di screening nella popolazione generale. È infatti stato dimostrato che tale metodica ha una buona accuratezza e consente di individuare segni precoci di tumore ed ottenere una consistente riduzione della mortalità in donne al di sopra dei 50 anni di età.(1-4) Anche nella fascia di età compresa tra i 40 e i 49 il beneficio della mammografia di screening è stato descritto, anche se con meno evidenze.(5,6)

Per quanto riguarda le donne ad alto rischio genetico-familiare di carcinoma della mammella, sono state proposte diverse strategie di sorveglianza che differiscono da quelle standard: esecuzione di esami mammografici a partire dall’età di 25-35 anni (7), riduzione dell’intervallo tra le mammografie da 2 a 1 anno, integrazione con altre metodiche di imaging, come l’ecografia e la risonanza magnetica (RM). Le difficoltà legate alla diagnosi precoce con mammografia in questi soggetti possono dipendere da più fattori: le caratteristiche strutturali delle mammelle studiate e la minore età di inizio dei controlli (densità mediamente più elevata), le modalità e la velocità di crescita dei tumori nelle portatrici di mutazione dei geni BRCA, che possono determinare quadri radiologici atipici (opacità a margini più arrotondati e minore associazione con microcalcificazioni) ed essere associati ad un grado istologico mediamente più elevato.(8,9)  Un’altro problema è dato dalla maggiore esposizione a radiazioni ionizzanti nel corso della vita, in particolare per le donne che iniziano in età molto giovane la sorveglianza radiologica e dunque da una maggior incidenza potenziale di carcinomi radioindotti. È stato inoltre ipotizzato che la presenza di mutazioni a carico dei geni BRCA determini una maggior radiosensibilità nei soggetti portatori, come pare avvenga nel topo.(10)

Risonanza Magnetica Nucleare

Diversi studi recenti evidenziano il ruolo della Risonanza Magnetica (RM) come strumento d’indagine altamente sensibile nell’individuazione di cancro mammario e quindi di primo piano nella programmazione di un’efficace strategia di screening nelle donne ad alto rischio genetico-familiare.(11-13) Le evidenze a questo riguardo provengono soprattutto degli studi prospettici (14-16), in cui sensibilità e specificità delle varie metodiche a disposizione per lo screening sono state confrontate utilizzando come standard di riferimento l’esame bioptico per le donne positive ai test, e il follow-up per quelle negative. La sensibilità riportata dagli Autori varia tra il 32,6 e il 40% per la mammografia e tra il 71% e il 90,7% per la RM (mentre l’esame clinico e l’ecotomografia si attestano su valori di sensibilità inferiori). Pur essendo la RM globalmente più sensibile della mammografia, tuttavia presenta l’inconveniente di un maggior numero di falsi positivi: da questi studi la sua specificità infatti risulta essere 81-97,24%, in confronto a quella della mammografia che varia dal 93 al 96.8%. È logico quindi attendersi un certo “eccesso” di indagini di approfondimento o di biopsie chirurgiche su lesioni che poi risultano benigne, se la mammografia viene affiancata routinariamente dalla RM; tale fenomeno viene considerato accettabile nelle donne ad alto rischio familiare. In questa popolazione non vi è ancora dimostrazione diretta che la possibilità di avvalersi di entrambe le metodiche (mammografia e RM) per la sorveglianza induca una riduzione della mortalità da cancro mammario; tuttavia, è di conforto a questa tesi il confronto effettuato tra i casi di Kriege (14) studiati con mammografia e RM e i gruppi di controllo studiati con metodiche tradizionali di screening (mammografia ed esame clinico), nei quali è stato rilevato un maggior numero di tumori con dimensioni superiori a 1 cm e con interessamento linfonodale, nonché di carcinomi di intervallo.

Strategie di sorveglianza

I protocolli di studio per la valutazione dell’efficacia dello screening con mammografia e RM finora adottati nelle donne ad alto rischio prevedono controlli annuali, associati a esame clinico per lo più semestrale ed eventualmente a ecotomografia mammaria. Non esistono attualmente dati basati su studi clinici randomizzati che stabiliscano l’intervallo ottimale che dovrebbe intercorrere tra un turno di screening e il successivo e non vi sono studi randomizzati che valutino l’efficacia di una sorveglianza intensiva sia con mammografia che con MRI sulla mortalità.(17)

Numerosissimi sono i protocolli di sorveglianza proposti da varie associazioni. Secondo il National Cancer Network nel 2005): autoesame mensile del seno dai 18 anni, esame clinico semestrale dai 25 anni, mammografia e/o RM annuale dai 25 anni; secondo la FONCaM nel 2003 autopalpazione mensile dopo i 20 anni, esame clinico ed ecografico ogni 6 mesi, mammografia annuale dopo i 35 anni. Interessanti risultano inoltre le attuali linee guida della regione Piemonte che prevedono:

- tra i 30 e i 35 anni: RM annuale (in casi selezionati inizio dello screening a 25 anni)

-tra i 35 e 55 anni: mammografia e RM annualmente

- tra 55 e 70 anni: mammografia annuale (RM nei casi dubbi)

Approfondimenti diagnostici

Nel caso in cui invece venga individuato un reperto dubbio o sospetto alla mammografia, gli approfondimenti non differiscono da quelli utilizzati nella popolazione generale: si eseguono quindi proiezioni mirate con o senza ingrandimento diretto, l’ecografia mirata ed eventuale prelievo citologico o microistologico. Nell’eventualità in cui la lesione viene individuata alla sola RM e classificata di categoria 3, si può proporre un controllo ecografico mirato e, se la lesione risulta visibile, procedere ad agobiopsia ecoguidata. Altrimenti si esegue RM di controllo a distanza di un mese e, se la lesione persiste, procedere, nei centri attrezzati ad agobiopsia RM-guidata. Naturalmente, si deve eseguire un’agobiopsia di tutte le lesioni classificate di categoria 4 o 5.

SORVEGLIANZA CLINICO-STRUMENTALE – OVAIO

Non esistono dati sull’utilità dell’esplorazione pelvica nelle donne con predisposizione genetica al carcinoma ovario, ma nella popolazione generale l’esame non ha mostrato alcuna utilità nella identificazione precoce di questa neoplasia. I dati sul dosaggio del Ca 125 nella popolazione a rischio sono limitati; in uno studio il marcatore risultava elevato nell’11% delle donne, ma in premenopausa l’incremento si associava con patologie pelviche benigne, mentre in postmenopausa la successiva ecografia non evidenziava immagini sospette.(18) In un altro studio l’aumento del Ca 125 era evidente in 4 su 8 donne con carcinoma ovarico, ma nel 75% dei casi si trattava di neoplasie già al 3° stadio (19). Anche i dati sui potenziali benefici dell’ecografia TV sono limitati. In uno studio sono state riscontrate anormalità nel 3.8% delle donne valutate di cui solo il 5% (3 su 61 casi) erano riferibili a carcinomi ovarici.(20) In un altro studio tutti i 5 cancri ovarici trovati in un gruppo di 180 donne a rischio erano stati correttamente diagnosticati dall’ecografia TV, ma solo 1 di questi era al I stadio. (19)

Pur con questi limiti si ritiene comunque che la sorveglianza strumentale con ecografia pelvica e dosaggio del Ca 125 possa anticipare la diagnosi rispetto alla comparsa dei sintomi, sebbene non vi sia ad oggi dimostrazione che lo screening per il carcinoma ovarico sia in grado di ridurre la mortalità nella popolazione generale.(21) Per questo motivo la maggior parte delle istituzioni consiglia nelle donne ad alto rischio una sorveglianza periodica combinando l’ecografia TV e il dosaggio del Ca 125. Ad esempio lo Swiss Institute for Applied Cancer Research Network (22) nel 2003 propone ecografia transvaginale con colorDoppler e dosaggio sierico del Ca 125 con cadenza annuale cominciando dai 35 anni di età oppure 5 anni prima dell’insorgenza del tumore nel membro più giovane della famiglia. Anche la FONCaM propone ecografia pelvica e Ca 125 annuale a partire dai 35 anni. Criteri più rigidi sono invece quelli del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) che propone ecografia transvaginale, esame clinico e Ca 125 semestrale dai 30-35 anni e simili indicazioni ma a partire dai 25 anni sono fornite dal Cancer Genetics Studies Consortium (7).

Il National Institute of Health (NIH) raccomanda esame pelvico annuale, dosaggio del Ca 125 ed ecografia TV sino al completamento dell’età riproduttiva o fino all’età di 35 anni e successivamente annessiectomia bilaterale profilattica. (33)

Riferimenti bibliografici

1) Duffy SW, Tabar L, Chen HH et al. The impact of organized mammography service screening on breast carcinoma mortality in seven Swedish counties. Cancer. 2002 Aug 1;95(3):458-69.
2) Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N, et al. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet. 2002 Mar 16;359(9310):909-19. Erratum in: Lancet 2002 Aug 31;360(9334):724.
3) Peto R, Boreham J, Clarke M, et al. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet. 2000 May 20;355(9217):1822.
4) Shapiro S. Evidence on screening for breast cancer from a randomized trial. Cancer. 1977 Jun;39(6 Suppl):2772-82.
5) de Koning HJ, Boer R, Warmerdam PG, et al. Quantitative interpretation of age-specific mortality reductions from the Swedish breast cancer-screening trials. J Natl Cancer Inst. 1995 Aug 16;87(16):1217-23.
6) Elmore JG, Barton MB, Moceri VM, et al. Ten-year risk of false positive screening mammograms and clinical breast examinations. N Engl J Med. 1998 Apr 16;338(16):1089-96.
7) Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA. 1997 Mar 26;277(12):997-1003.
8) Lakhani SR, Jacquemier J, Sloane JP et al. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst. 1998 Aug 5;90(15):1138-45.
9) Adem C, Reynolds C, Soderberg CL, et al. Pathologic characteristics of breast parenchyma in patients with hereditary breast carcinoma, including BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer. 2003 Jan 1;97(1):1-11.
10) Sharan SK, Morimatsu M, Albrecht U, et al. Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. Nature. 1997 Apr 24;386(6627):804-10.
11) Kuhl CK, Schmutzler RK, Leutner CC, et al. Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: preliminary results. Radiology. 2000 Apr;215(1):267-79.
12) Tilanus-Linthorst MM, Obdeijn IM, Bartels KC, et al. First experiences in screening women at high risk for breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat. 2000 Sep;63(1):53-60.
13) Podo F, Sardanelli F, Canese R et al. The Italian multi-centre project on evaluation of MRI and other imaging modalities in early detection of breast cancer in subjects at high genetic risk. J Exp Clin Cancer Res. 2002 Sep;21(3 Suppl):115-24.
14) Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition.  N Engl J Med. 2004; 351(5):427-37.
15) Warner E, Plewes DB, Hill KA et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004; 292(11):1317-25.
16) Leach MO, Boggis CR, Dixon AKet al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS).  Lancet. 2005 May; 365(9473):1769-78.
17) Kuhl CK, Kuhn W, Schild H. Management  of women at high risk for breast cancer: new imaging beyond mammography. The Breast, 2005;14:480-486
18) Karlan BY et al. Ovarian cancer screening. The role of ultrasound in early detection. Cancer 76: 2011-15, 1995
19) Dorum A et al. Early detection of familial ovarian cancer. Eur J Cancer 32A: 1645-51, 1996.
20) Bourne TH et al. Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonograpohy and color flow imaging. Brit Med J 306: 1025-29, 1993.
21) NIH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer. NIH consensus conference. Ovarian cancer. Screening, treatment, and follow up. JAMA 1995; 273: 491–497.
22) Pichert G, Bolliger B, Buser K, et al.  Swiss Institute for Applied Cancer Research Network for Cancer Predisposition Testing and Counseling. Evidence-based management options for women at increased breast/ovarian cancer risk. Ann Oncol. 2003 Jan;14(1):9-19
23) Klaren HM, van’t Veer LJ, van Leeuwen FE, Rookus MA. Potential for bias in studies on efficacy of prophylactic surgery for BRCA1 and BRCA2 mutation. J Natl Cancer Inst. 2003; 95: 941-7.
24) Nelson HD, Huffman LH, Fu R and Harris EL. Genetic Risk Assessment and BRCA Mutation Testing for Breast and Ovarian Cancer Susceptibility: Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2005;143:362-379
25) Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med. 1999; 340:77-84.
26) Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, Frank TS, Soderberg CL, Sitta DL, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2001;93:1633-7
27) Meijers-Heijboer HJ, van Geel B, van Putten WL, et al. Breast cancer after prophylatic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345:159–64.
28) Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. Bilateral Prophylactic Mastectomy Reduces Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: The PROSE Study Group . J Clin Oncol 2004; 22:1055-1062
29) Narod SA, Offit K. Prevention and Management of Hereditary Breast Cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1656-1663
30) Metcalfe KA, Semple JL, Narod SA. Time to reconsider subcutaneous mastectomy for breast cancer prevention? Lancet Oncol 2005; 6: 431–34
31) Cancer Incidence in Five Countries, vol. VII. Lyon’ IARC Press;2004
32) Satagopan JM, Boyd J, Kauff ND, et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res 2002;8:3776– 81.
33) Rebbeck TR et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl Med 2002; 346: 1616-22.
34) Kauff ND et al. Risk–reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346: 1609-15.
35) Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006;7(3):223-9
36) Struewing JP et al. Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian cancer families. J Natl Cancer Inst Monogr 1995; 33-35
37) Powell CB, Kenley E, Chen LM, et al. Risk-reducing salpingooophorectomy in BRCA mutation carriers: role of serial sectioning in the detection of occult malignancy. J Clin Oncol 2005;23:127– 32
38) Reich H. Issues surrounding surgical menopause. Indications and procedures. J Reprod Med. 2001;46(3 Suppl):297-306.
39) Colgan TJ, Boerner SL, Murphy J, et al. Peritoneal lavage cytology: an assessment of its value during prophylactic oophorectomy. Gynecol Oncol 2002;85:397– 403
40) Skates S, Troiano R, Knapp RC. Longitudinal CA125 detection of sporadic papillary serous carcinoma of the peritoneum. Int J Gynecol Cancer 2003;13:693– 6
41) Piano Nazionale Linee Guida: www.pnlg.it
42) Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T et al. Effect of Short-Term Hormone Replacement Therapy on Breast Cancer Risk Reduction After Bilateral Prophylactic Oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 7804-7810.
43) Paley PJ et al. Occult cancer of the fallopian tune in BRCA1 germline mutation carriers at prophylactic oophorectomy: a case for recommending hysterectomy at surgical prophylaxis. Gynecol Oncol 2001; 80: 176-80.
44) Lavie O, Hornreich G, Ben-Arie A, et al. BRCA germline mutations in Jewish women with uterine serous papillary carcinoma. Gynecol Oncol 2004; 92:521–4.
45) Hankinson SE et al. Tubal ligation, hysterectomy, and risk of ovarian cancer. A prospective study. JAMA 1993; 270: 2813-18.
46) Fisher B, Costantino JP, Wicherham DL et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the NSABP-01 study. J Natl Cancer Inst 97 (22): 1652-62, 2005
47) Grann V.R., Jacobson J.S., Thomson D. et al: Effect of prevention strategies on survival and quality-adjusted survival of women with BRCA1/2 mutations: an update decision analysis. JCO, 20:2520-9, 2002.

  • cromosomi

Chirurgia profilattica (annessiectomia e mastectomia profilattica) in donne con mutazioni BRCA

PREVENZIONE CHIRURGICA – CARCINOMA MAMMARIO

Le misure di prevenzione del carcinoma mammario nelle donne con mutazione accertata dei geni BRCA prevedono l’opzione chirurgica oppure farmacologica. Sia la mastectomia bilaterale profilattica che, in modo indiretto, l’annessiectomia bilaterale profilattica, attraverso l’induzione di uno stato di deprivazione ormonale, si sono dimostrate efficaci nel ridurre l’incidenza di cancro mammario nelle donne ad alto rischio familiare.

Mastectomia profilattica bilaterale (MPB)

Non esistono studi clinici randomizzati sull’efficacia della mastectomia profilattica bilaterale (MPB) nella prevenzione del carcinoma mammario nelle donne ad alto rischio. Tutti gli studi disponibili sono osservazionali prospettici o retrospettivi e limitati da problemi metodologici(23,24), ma tuttavia concordi nell’osservare un’importante riduzione del rischio fra le donne che hanno scelto questa procedura chirurgica.

Due sono studi retrospettivi. Nel primo, 639 donne classificate ad alto (n = 214) e medio (n = 425) rischio e sottoposte MPB tra il 1960 ed il 1993 (totale o sottocutanea), erano state ricontattate dopo un follow up variabile da 2-25 anni. Nel primo gruppo si era verificata una riduzione dell’incidenza di carcinoma mammario dell’89.5%, mentre nel secondo la riduzione era stata del 90%–94.3%. Inoltre, in entrambi gruppi si era anche verificata una riduzione dei decessi da carcinoma mammario (rispettivamente del 100% e dell’ 81-94%).(25,26) Due sono studi prospettici. Nel primo studio, condotto in Olanda, 76 portatrici di BRCA1/2 sottoposte a MPB non hanno sviluppato neoplasie mammarie dopo 28 mesi  di follow up, a fronte di 6 neoplasie attese in assenza della procedura e di 8 neoplasie verificatesi in un gruppo di controllo di 63 portatrici sottoposte a sorveglianza clinico-radiologica (riduzione del rischio = 100%; P=0.003).(27) Infine, il secondo studio, americano, riporta 2 casi di carcinoma mammario in 191 portatrici sottoposte a MPB rispetto a 184 casi in 378 portatrici sottoposte a sorveglianza intensiva. In questo studio la MPB determina una riduzione del rischio di carcinoma mammario del 90% in presenza di ovaie funzionali e del 95% se associata all’ovariectomia profilattica.(28)

Esistono tecniche chirurgiche differenti per asportare le mammelle con implicazioni diverse sia sul risultato estetico sia sulla sicurezza in termini di prevenzione. La mastectomia totale, anche nella sua moderna variante con risparmio della cute (skin sparing), elimina il 95–99% del tessuto mammario, incluso il complesso areola-capezzolo (CAP) e la fascia del muscolo gran pettorale. La mastectomia sottocutanea o adeno-mammectomia, prevede la conservazione di tutta la cute e del complesso areola-capezzolo; pertanto, al di sotto del capezzolo, nel prolungamento ascellare e nei lembi cutanei si stima che possa residuare il 5–10% del tessuto mammario originario. Infine, nella mastectomia con preservazione dell’areola viene asportato solo il capezzolo, per cui la quantità di tessuto mammario rimanente è inferiore rispetto all’adeno-mammectomia, ma superiore rispetto alla mastectomia totale.

Attualmente, la maggior parte delle linee guida prevedono la mastectomia totale come intervento d’elezione per la chirurgia profilattica nelle portatrici di mutazioni di BRCA1/2. Tuttavia, i dati circa la minore sicurezza delle altre procedure sono aneddotici, basati su studi non recenti e non tengono conto dei miglioramenti delle recenti tecniche di chirurgia plastica ricostruttiva.(29) I fautori della mastectomia sottocutanea sottolineano che, assumendo per questo intervento una riduzione del 95% del rischio di carcinoma mammario nelle portatrici di BRCA1/2, esso diminuirebbe il rischio cumulativo dall’80% al 4%. Poichè un rischio cumulativo di questo tipo è inferiore a quello delle donne della popolazione generale (8%), essi ritengono che la protezione sia da considerarsi adeguata. Inoltre, la prevedibile maggior accettabilità della mastectomia sottocutanea rispetto alla mastectomia totale, determinerebbe un maggior numero di tumori complessivamente prevenuti.(30)

CHIRURGIA OVARICA PROFILATTICA

Annessiectomia profilattica (AP)

Carcinoma ovarico/peritoneale: Il rischio cumulativo di sviluppare un carcinoma ovarico per una donna appartenente alla popolazione generale è pari a l’1.7%.(31) Le portatrici di mutazioni di BRCA1/2 hanno un rischio cumulativo variabile tra il 10-60% nelle diverse casistiche. In caso di mutazione di BRCA1 il rischio di carcinoma ovarico incomincia ad aumentare tra la fine dei 30 e l’inizio dei 40 anni, mentre nelle portatrici di BRCA2 aumenta circa 10 anni dopo. (32)

Sono stati pubblicati 5 studi prospettici condotti su portatrici di mutazioni BRCA1/2 sottoposte ad AP versus follow up clinico- strumentale. Il principale (33) è stato condotto su 551 portatrici di mutazioni di BRCA1/2; l’AP ha ridotto l’incidenza di neoplasie dell’epitelio celomatico del 96% (IC 95% 0,01-0,16). Inoltre, l’AP è risultata anche ridurre del 53% il rischio di carcinoma mammario rispetto ai controlli tra le donne che non erano state sottoposte anche a mastectomia profilattica (IC 95% 0.29-0.77). Un altro studio prospettico è stato condotto su 170 portatrici di mutazioni di BRCA1 o BRCA2: considerando complessivamente le neoplasie mammarie e ginecologiche, l’AP è risultata conferire una riduzione del rischio pari al 75% (IC 95% 0,08-0,74).(34) Ancora degno di nota è uno studio prospettico di confronto fra due coorti portatrici sottoposte ad AP versus sorveglianza dove la AP è risultata associata con una riduzione della mortalità globale (HR 0.24; IC 95% 0.08-0.71), della mortalità specifica per il carcinoma mammario (HR 0.10; IC 95% 0.02-0.71) ed anche di quello ovarico (HR 0.05; IC 95% 0.01-0.46).(35)

La protezione conferita dall’AP non è completa: una carcinosi peritoneale può svilupparsi nel 1,8-10,7% delle portatrici, probabilmente in relazione alla comune origine embriologica del peritoneo e dell’epitelio di rivestimento ovarico.(36) E’ indispensabile che entrambi gli annessi (ovaie e salpingi) siano asportati in maniera completa e che l’esame istopatologico venga condotto mediante l’impiego di sezioni seriate da parte di un patologo con esperienza specifica nel campo delle neoplasie ginecologiche.(37)

In caso di intervento elettivo di AP, la via laparoscopica è preferibile alla via laparotomica, essendo caratterizzata da una degenza ospedaliera più breve e da un tasso di complicazioni molto basso.(38) Non vi sono dati sicuri in merito all’utilità di eseguire un esame citologico su lavaggio peritoneale (washing) al momento della AP, ma vi sono segnalazioni aneddotiche di casi in cui questa procedura ha permesso di identificare neoplasie che non sarebbero state altrimenti diagnosticate. Pertanto, attualmente l’esecuzione della citologia peritoneale è ragionevole, ma da non considerarsi tassativa.(39)

In considerazione della possibile insorgenza di un carcinoma peritoneale, è stato proposto che le portatrici sottoposte a AP vengano sottoposte periodicamente a dosaggio del Ca 125 serico come indagine di screening, sebbene manchino dati a sostegno dell’utilità di questa strategia.(40)

Ormai numerose associazioni raccomandano dunque l’annessiectomia profilattica: lo Swiss Institute for Applied Cancer Research Network, il SIGN (secondo cui andrebbe discussa sia con le pazienti con mutazione accertata, sia con quelle ad alto rischio senza mutazione accertata), il NCCN, il Programma Nazionale Linee Guida (PNLG)(41), che la propone non appena sia stato completato il piano riproduttivo e che consiglia altresì l’isterectomia profilattica

Un vantaggio dell’AP tra le portatrici di mutazioni di BRCA1/2 è rappresentato dalla contemporanea riduzione del rischio di carcinoma mammario, che varia tra il 74-68% nei diversi studi (Tabella 2)

Nel calcolo rischio/beneficio dell’AP, sono da prendere in considerazione la potenziale morbilità e mortalità connesse alla chirurgia, i rischi di una menopausa precoce sul sistema cardiovascolaree sull’osteoporosi, la sintomatologia da menopausa precoce e la possibilità di effettuare una terapia ormonale sostitutiva (HRT) soprattutto nel lungo periodo. In base ai risultati di un recente studio, la somministrazione di una HRT a breve termine alle portatrici di mutazioni di BRCA1/2 in premenopausa sottoposte a AP, non annulla l’effetto protettivo dell’intervento nei confronti del rischio di carcinoma mammario. Infatti, la riduzione del rischio di carcinoma mammario associata alla AP è risultata simile nelle portatrici che non assumevano ormoni (HR 0.59; CI 95% 0.14 - 2.52) rispetto a quelle che assumevano solo estrogeni (HR 0.44; IC 95% 0.12 - 1.61) o progestinici  estrogeni (HR 0.43; IC 95% 0.07 - 2.68).(42)

Altri interventi di chirurgia pelvica profilattica

Isterectomia profilattica: Alcuni autori suggeriscono di eseguire contestualmente alla AP anche l’isterectomia al fine di asportare la porzione istmica della tuba. Questa opzione è verosimilmente destinata a ridurre l’accettabilità della procedura, oltre ad aumentarne la degenza ospedaliera, morbilità e costi.(43) D’altra parte, vi sono segnalazioni di un aumento del rischio di carcinoma sieroso-papillare dell’endometrio nelle portatrici di BRCA1/2.(44) Inoltre, la rimozione dell’utero potrebbe avere due ulteriori vantaggi: da un lato semplificare la HRT nelle portatrici di BRCA1/2 sottoposte a AP che sperimentano disturbi menopausali, abolendo la necessità di aggiungere un progestinico all’estrogeno; dall’altro, evitare il modesto incremento di carcinoma endometriale associato all’assunzione di tamoxifene nelle donne non mastectomizzate che lo assumono per la chemioprevenzione del carcinoma mammario. In assenza di dai certi, benefici e rischi dell’associazione dell’isterectomia all’AP dovrebbero essere discussi con ogni singola paziente.

Legatura delle tube di Fallopio: In uno studio prospettico la legatura delle tube è associata a una riduzione del rischio di carcinoma ovarico del 33% tra la popolazione generale (livello III).(45)

PREVENZIONE FARMACOLOGICA

L’FDA ha approvato il tamoxifene quale farmaco in grado di ridurre il rischio di carcinoma mammario in donne sane in base ai risultati dello studio di prevenzione dell’NSABP che ha coinvolto 13.388 donne.(46) In questo studio il tamoxifene somministrato per 5 anni vs placebo si è dimostrato in grado di ridurre il rischio di tumore invasivo della mammella nel 49% delle donne arruolate (p<0.00001) e il rischio di insorgenza di tumori non invasivi nel 50% dei casi. Il tamoxifene in particolare riduce del 69% l’insorgenza di tumori positivi per i recettori estrogenici ma non è stata osservata alcun beneficio sui tumori con recettori ormonali negativi. L’utilizzo dei tamoxifene ha però determinato un aumento di rischio di tumore endometriale (RR=2.53; 95% IC = 1.53-4.97).  Nello studio caso-controllo di Narod  è stato dimostrato un beneficio del tamoxifene nel prevenire l’insorgenza di tumori controlaterali in donne con storia di pregresso carcinoma mammario positive al test di mutazione per BRCA1 o BRCA2.

Attualmente negli Stati Uniti in diversi centri viene suggerito l’utilizzo del tamoxifene nelle donne portatrici della mutazione per il BRCA1 o per il BRCA2 che siano state sottoposte ad ovariectomia in accordo con l’analisi effettuata da Grann (Tabella 3).(47) Bisogna tuttavia ricordare che il tamoxifene presenta un profilo di tossicità accettabile, ma non è scevro di effetti collaterali, che includono vampate di calore,  perdite vaginali, aumento della formazione di polipi endometriali e cisti ovariche o reazioni orticarioidi. Gli effetti collaterali più gravi, sebbene non frequenti sono ben noti e costituiti da un aumento di circa 2 volte del rischio di eventi tromboembolici e di carcinomi endometriali.

Attualmente non vi sono studi in corso in grado di chiarire il ruolo del raloxifene in donne ad alto rischio portatrici delle mutazione genica, mentre vi sono alcuni studi di fase III in corso che utilizzano gli inibitori dell’aromatasi in premenopausa (in associazione con LHRH) e post menopausa in donne ad alto rischio (Breast International Study 2, IBIS 2; National Cancer Institute of Canada’s Clinical Trial Group, NCIC CTG).

 Riferimenti bibliografici

 1) Duffy SW, Tabar L, Chen HH et al. The impact of organized mammography service screening on breast carcinoma mortality in seven Swedish counties. Cancer. 2002 Aug 1;95(3):458-69.
2) Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N, et al. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet. 2002 Mar 16;359(9310):909-19. Erratum in: Lancet 2002 Aug 31;360(9334):724.
3) Peto R, Boreham J, Clarke M, et al. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet. 2000 May 20;355(9217):1822.
4) Shapiro S. Evidence on screening for breast cancer from a randomized trial. Cancer. 1977 Jun;39(6 Suppl):2772-82.
5) de Koning HJ, Boer R, Warmerdam PG, et al. Quantitative interpretation of age-specific mortality reductions from the Swedish breast cancer-screening trials. J Natl Cancer Inst. 1995 Aug 16;87(16):1217-23.
6) Elmore JG, Barton MB, Moceri VM, et al. Ten-year risk of false positive screening mammograms and clinical breast examinations. N Engl J Med. 1998 Apr 16;338(16):1089-96.
7) Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA. 1997 Mar 26;277(12):997-1003.
8) Lakhani SR, Jacquemier J, Sloane JP et al. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst. 1998 Aug 5;90(15):1138-45.
9) Adem C, Reynolds C, Soderberg CL, et al. Pathologic characteristics of breast parenchyma in patients with hereditary breast carcinoma, including BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer. 2003 Jan 1;97(1):1-11.
10) Sharan SK, Morimatsu M, Albrecht U, et al. Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. Nature. 1997 Apr 24;386(6627):804-10.
11) Kuhl CK, Schmutzler RK, Leutner CC, et al. Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: preliminary results. Radiology. 2000 Apr;215(1):267-79.
12) Tilanus-Linthorst MM, Obdeijn IM, Bartels KC, et al. First experiences in screening women at high risk for breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat. 2000 Sep;63(1):53-60.
13) Podo F, Sardanelli F, Canese R et al. The Italian multi-centre project on evaluation of MRI and other imaging modalities in early detection of breast cancer in subjects at high genetic risk. J Exp Clin Cancer Res. 2002 Sep;21(3 Suppl):115-24.
14) Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition.  N Engl J Med. 2004; 351(5):427-37.
15) Warner E, Plewes DB, Hill KA et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004; 292(11):1317-25.
16) Leach MO, Boggis CR, Dixon AKet al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS).  Lancet. 2005 May; 365(9473):1769-78.
17) Kuhl CK, Kuhn W, Schild H. Management  of women at high risk for breast cancer: new imaging beyond mammography. The Breast, 2005;14:480-486
18) Karlan BY et al. Ovarian cancer screening. The role of ultrasound in early detection. Cancer 76: 2011-15, 1995
19) Dorum A et al. Early detection of familial ovarian cancer. Eur J Cancer 32A: 1645-51, 1996.
20) Bourne TH et al. Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonograpohy and color flow imaging. Brit Med J 306: 1025-29, 1993.
21) NIH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer. NIH consensus conference. Ovarian cancer. Screening, treatment, and follow up. JAMA 1995; 273: 491–497.
22) Pichert G, Bolliger B, Buser K, et al.  Swiss Institute for Applied Cancer Research Network for Cancer Predisposition Testing and Counseling. Evidence-based management options for women at increased breast/ovarian cancer risk. Ann Oncol. 2003 Jan;14(1):9-19
23) Klaren HM, van’t Veer LJ, van Leeuwen FE, Rookus MA. Potential for bias in studies on efficacy of prophylactic surgery for BRCA1 and BRCA2 mutation. J Natl Cancer Inst. 2003; 95: 941-7.
24) Nelson HD, Huffman LH, Fu R and Harris EL. Genetic Risk Assessment and BRCA Mutation Testing for Breast and Ovarian Cancer Susceptibility: Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2005;143:362-379
25) Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med. 1999; 340:77-84.
26) Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, Frank TS, Soderberg CL, Sitta DL, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2001;93:1633-7
27) Meijers-Heijboer HJ, van Geel B, van Putten WL, et al. Breast cancer after prophylatic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345:159–64.
28) Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. Bilateral Prophylactic Mastectomy Reduces Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: The PROSE Study Group . J Clin Oncol 2004; 22:1055-1062
29) Narod SA, Offit K. Prevention and Management of Hereditary Breast Cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1656-1663
30) Metcalfe KA, Semple JL, Narod SA. Time to reconsider subcutaneous mastectomy for breast cancer prevention? Lancet Oncol 2005; 6: 431–34
31) Cancer Incidence in Five Countries, vol. VII. Lyon’ IARC Press;2004
32) Satagopan JM, Boyd J, Kauff ND, et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res 2002;8:3776– 81.
33) Rebbeck TR et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl Med 2002; 346: 1616-22.
34) Kauff ND et al. Risk–reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346: 1609-15.
35) Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006;7(3):223-9
36) Struewing JP et al. Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian cancer families. J Natl Cancer Inst Monogr 1995; 33-35
37) Powell CB, Kenley E, Chen LM, et al. Risk-reducing salpingooophorectomy in BRCA mutation carriers: role of serial sectioning in the detection of occult malignancy. J Clin Oncol 2005;23:127– 32
38) Reich H. Issues surrounding surgical menopause. Indications and procedures. J Reprod Med. 2001;46(3 Suppl):297-306.
39) Colgan TJ, Boerner SL, Murphy J, et al. Peritoneal lavage cytology: an assessment of its value during prophylactic oophorectomy. Gynecol Oncol 2002;85:397– 403
40) Skates S, Troiano R, Knapp RC. Longitudinal CA125 detection of sporadic papillary serous carcinoma of the peritoneum. Int J Gynecol Cancer 2003;13:693– 6
41) Piano Nazionale Linee Guida: www.pnlg.it
42) Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T et al. Effect of Short-Term Hormone Replacement Therapy on Breast Cancer Risk Reduction After Bilateral Prophylactic Oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 7804-7810.
43) Paley PJ et al. Occult cancer of the fallopian tune in BRCA1 germline mutation carriers at prophylactic oophorectomy: a case for recommending hysterectomy at surgical prophylaxis. Gynecol Oncol 2001; 80: 176-80.
44) Lavie O, Hornreich G, Ben-Arie A, et al. BRCA germline mutations in Jewish women with uterine serous papillary carcinoma. Gynecol Oncol 2004; 92:521–4.
45) Hankinson SE et al. Tubal ligation, hysterectomy, and risk of ovarian cancer. A prospective study. JAMA 1993; 270: 2813-18.
46) Fisher B, Costantino JP, Wicherham DL et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the NSABP-01 study. J Natl Cancer Inst 97 (22): 1652-62, 2005
47) Grann V.R., Jacobson J.S., Thomson D. et al: Effect of prevention strategies on survival and quality-adjusted survival of women with BRCA1/2 mutations: an update decision analysis. JCO, 20:2520-9, 2002.

  • donna


Gravidanza nelle donne che hanno avuto un tumore della mammella

 Negli ultimi anni gli sforzi della comunità medica si sono concentrati sull’obiettivo di garantire ai pazienti oncologici, oltre ad una sopravvivenza più lunga, anche la migliore qualità di vita possibile. In una paziente trattata per un carcinoma mammario, quella di diventare madre alla fine del trattamento può essere un’esigenza fondamentale che merita la massima attenzione.

L’importanza degli ormoni sessuali femminili nel carcinoma mammario è riconosciuta da più di 100 anni, quando Beatson descrisse l’efficacia dell’ovariectomia bilaterale in pazienti in fase metastatica. Da allora sono state raccolte numerose conferme biologiche sull’importanza degli estrogeni nell’eziologia del carcinoma mammario e sulla possibilità di modificare la prognosi di questo tumore mediante trattamenti ormonali. Inoltre, da un punto di vista epidemiologico la storia riproduttiva di una donna (età al menarca, età alla prima gravidanza, età alla menopausa) rappresenta uno dei fattori più importanti nell’influenzare il rischio di sviluppare un carcinoma mammario. E’ intuitivo pensare che le profonde modificazioni ormonali indotte dalla gravidanza in pazienti precedentemente trattate per un carcinoma mammario possano rappresentare uno stimolo proliferativo di eventuali foci micrometastatici. Nonostante ciò, gli studi specificamente disegnati per rispondere a questo quesito sono pochi e perlopiù gravati da importati limiti metodologici.

Circa il 7% delle donne con una storia di carcinoma mammario non sottoposte ad ovariectomia intraprende successivamente una gravidanza; nel 70% dei casi la gravidanza inizia entro 5 anni ed il 18-35% di queste donne partorisce più di un bambino dopo la diagnosi di tumore. La recente tendenza ad un incremento delle gravidanze in donne precedentemente trattate per carcinoma mammario è attribuibile a diversi fattori, tra cui l’incremento dell’incidenza e la diminuzione della mortalità per la malattia, ma soprattutto l’abitudine delle donne a posporre l’età alla prima gravidanza e l’atteggiamento meno negativo dei medici rispetto a questa possibilità. Una delle principali ragioni per cui le pazienti giovani precedentemente curate per un carcinoma della mammella non intraprendono gravidanze è la comparsa di una amenorrea indotta dalla chemioterapia. L’amenorrea post-chemioterapia si verifica nel 30% circa delle pazienti al di sotto dei 30 anni e nel 90% in quelle al di sopra dei 40, sebbene esista un certa variabilità in relazione al tipo di schema utilizzato (2)

Gravidanza e prognosi del carcinoma mammario

E' opinione corrente che la gravidanza o l’interruzione della stessa dopo una diagnosi di carcinoma mammario non abbiano influenza sulla la prognosi. Tuttavia, è necessaria molta cautela prima di poter affermare che un evento così importante nel modificare l'assetto ormonale della donna, per cui i livelli di estrogeni raggiungono concentrazioni 1000 volte superiori a quelli del ciclo mestruale, non ha effetti su un tumore frequentemente estrogeno-dipendente come quello mammario. Da un punto di vista speculativo, è possibile che gli ormoni gestazionali possano stimolare la proliferazione di micrometastasi in stato dormiente. E’ opportuno comunque considerare che tale effetto potrebbe applicarsi solo in una parte delle pazienti, ed in particolare in quelle affette da malattia micrometastatica e neoplasie ormonoresponsive. Al contrario, da un punto di vista teorico le pazienti guarite o quelle in cui sono presenti micrometastasi non ormonoresponsive potrebbero non derivare alcun nocumento da una successiva gravidanza.

Almeno cinque studi condotti negli ultimi 15 anni riportano che la sopravvivenza delle pazienti che intraprendono una gravidanza dopo la diagnosi di carcinoma mammario è migliore rispetto a quella delle pazienti che non hanno più figli. Questa tendenza è stata recentemente confermata in una analisi retrospettiva condotta sulle pazienti inserite negli studi dell’International Breast Cancer Study Group (IBCSG) (RR 0.44; IC 95% 0.21-0.96) (3). Il maggior problema degli studi retrospettivi consiste nel meccanismo di individuazione delle donne con un tumore mammario che hanno una successiva gravidanza, un evento che può avvenire molti anni dopo la diagnosi di tumore e che spesso non viene registrato. Non di rado i dati relativi alle pazienti sono recuperati grazie alla memoria dai medici curanti o consultando le cartelle cliniche; questi studi pertanto sono soggetti ad un fattore di confondimento rappresentato dal fatto che vengono “scelte” solo una parte di tutte le pazienti che hanno avuto un figlio (recollection bias).

Negli ultimi anni soni stati pubblicati 5 studi di popolazione in cui questo fattore di confondimento è stato evitato identificando le pazienti affette da carcinoma della mammella in età fertile nei registri tumori nazionali e confrontando la prognosi delle pazienti che intraprendono (casi) o meno (controlli) una successiva gravidanza. Un altro requisito di questi studi è che i “controlli” abbiano una sopravvivenza almeno pari all’intervallo intercorso fra diagnosi del tumore e gravidanza dei “casi”, rispetto ai quali devono anche essere bilanciati per quanto concerne i principali fattori prognostici.

Nello studio di Sankila et al le pazienti che partorivano dopo essere state trattate per un carcinoma della mammella avevano un rischio di morte inferiore rispetto a quelle che non avevano più figli (RR 0.21; IC 95% 0.10-0.45) (4). Tuttavia, il registro Finlandese riportava solo i dati di nascita e di morte e non le recidive, pertanto è possibile che un certo numero pazienti scelte come controlli avessero una recidiva al momento dell’inserimento in studio. Poiché è difficile che una paziente con una recidiva decida di avere un figlio, si poteva quindi determinare un fattore di confondimento a favore delle pazienti che avevano partorito, che gli autori finlandesi chiamano “l’effetto della madre sana”. Anche lo studio svedese condotto su 2119 pazienti affette da carcinoma mammario di età < 49 anni riportava un rischio di morte inferiore tra le pazienti che portavano a termine una gravidanza  (RR 0.48; IC 95% 0.18-1.29) dopo 7 anni di follow up (5).

Kroman et al., utilizzando i dati sulle caratteristiche tumorali, sul tipo di terapia e sul follow up di 5725 pazienti affette da carcinoma della mammella raccolti dal Danish Breast Cancer Cooperative Group, hanno specificamente cercato di eliminare “l’effetto della madre sana” (1). Dalla loro analisi risulta che il rischio di morte nelle 173 pazienti che avevano successivamente portato a termine una gravidanza era inferiore, sia pure in modo non significativo (rischio relativo 0.55; 95% intervallo di confidenza 0.28-1.06), rispetto a quello delle altre pazienti. Sebbene il disegno retrospettivo non consenta di escludere altri fattori di confondimento, questo studio produce un’ulteriore importante prova a sostegno dell’opinione che una gravidanza non influenzi negativamente la prognosi di pazienti con un pregresso tumore mammario.

Anche uno studio americano condotto inviando questionari a pazienti identificate dal Cancer Surveillance System (CSS) nell’area metropolitana di Seattle ed in cui è stato compiuto il massimo sforzo per evitare “l’effetto della madre sana”  ha confermato un effetto favorevole di una gravidanza sul rischio di morte da carcinoma della mammella (RR 0.8; IC 95% 0.3-2.3) (6). Più recentemente, un’analisi condotta riunendo i dati di 3 registri tumori americani su 438 donne affette da carcinoma della mammella che avevano successivamente partorito e 2775 controlli, ha riportato un rischio di morte significativamente inferiore se il parto avveniva almeno dieci mesi dopo la diagnosi (RR  0.54, IC 95% 0.41– 0.71) (7).

Intervallo fra diagnosi e successiva gravidanza e prognosi del carcinoma mammario

Un dato interessante, che emerge in alcuni studi, è rappresentato dal fatto che l’intervallo intercorrente fra la diagnosi di tumore mammario e la successiva gravidanza può influenzare la prognosi della neoplasia. In un ampio studio canadese (8), le pazienti che iniziavano una gravidanza entro 6 mesi dalla diagnosi di tumore avevano una prognosi a 5 anni decisamente peggiore rispetto a quelle che la iniziavano a 6 mesi - 2 anni di distanza (53.8% vs 78%). Inoltre, la sopravvivenza di coloro che iniziavano la gravidanza dopo 5 o più  anni era del 100%. Analoghi risultati sono stati riportati in un altro studio dello stesso gruppo che ha evidenziato una sopravvivenza a 5 anni del 92% per un intervallo di  2 anni e del 59% per un intervallo di 6 mesi (9). Tuttavia, studi successivi non hanno confermato tale dato, con sopravvivenze simili indipendentemente da tempo trascorso tra la diagnosi di carcinoma e la successiva gravidanza. In particolare, Sankila et al (4) riportano che per un intervallo di 10-24 mesi dalla diagnosi al parto il rischio relativo fra i controlli (che non intraprendevano una gravidanza) era uguale a 11.3 (1.6–82.8) e per intervalli di  25– 60 mesi, era uguale a 2.6 (1.1–6.0). Anche Gelber et al (3) riportano un prognosi migliore fra le pazienti che hanno una successive gravidanza nonostante il  43% di esse avessero partorito entro due anni dalla diagnosi.  In sintesi, i dati disponibili inducono a ritenere che il maggior lasso di tempo trascorso dopo la diagnosi di tumore mammario rappresenti di per sé un indicatore di miglior prognosi e che non sia la gravidanza ad influenzare la sopravvivenza di queste pazienti.

Merita infine un accenno l’ipotesi secondo cui il vantaggio conferito da una successiva gravidanza in una donna trattata per carcinoma mammario sarebbe collegato al verificarsi di una isoimmunizzazione determinata dalla presenza di antigeni comuni fra cellule fetali e cellule del carcinoma mammario. L’incremento di antigeni fetali in gravidanza potrebbe pertanto stimolare una risposta immunitaria in grado di limitare la possibilità di ripresa di malattia attraverso il controllo immunitario della crescita della malattia micrometastatica (10). A supporto di tale ipotesi è stata per esempio evidenziata la presenza dell’antigene tumorale specifico MUC1 sa sulle cellule fetali che su quelle di carcinoma mammario (11).

In conclusione la maggior parte degli studi disponibili non dimostra che una successiva gravidanza, il numero di successive gravidanze, o l’intervallo intercorrente fra diagnosi e successiva gravidanza abbiano alcuna influenza sulla sopravvivenza di donne precedentemente affette da carcinoma mammario. Pertanto, la decisione di intraprendere una gravidanza può eventualmente essere basata sulla prognosi della paziente, ma non su un ipotetico effetto della gravidanza su di essa, almeno fino a quando non saranno disponibili i risultati di ampi studi prospettici attualmente in corso negli Stati Uniti

Bibliografia
1.Kroman N, Wohlfahrt J, Andersen KW, Mouridsen HT, Westergaard T, Melbye M. Time since childbirth and prognosis in primary breast cancer: population based study. BMJ.  1997 Oct 4;315(7112):851-5)
2.Puckrige PJ, Saunders CM, Ives AD et al. Breast cancer and pregnancy: a diagnostic and management dilemma. ANZ J. Surg. 2003; 73: 500–503
3.Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A et al. Effect of Pregnancy on Overall Survival After the Diagnosis of Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol 2001;19:1671-1675
4.Sankila R, Heinävaara S, Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: “Healthy mother effect.” Am J Obstet Gynecol 1994;170:818-823
5.von Schoultz E, Johannson H, Wilking N, et al: Influence of prior and subsequent pregnancy on breast cancer prognosis. J Clin Oncol 1995;13:430-434
6.Velentgas P, Daling JR, Malone KE, et al: Pregnancy after breast carcinoma. Cancer 1999;85:2424-2432
7. Mueller BA, Simon MS, Deapen D et al.  Childbearing and Survival after Breast Carcinoma in Young Women. Cancer 2003;98:1131–40
8.Clark RM, Reid JM. Carcinoma of the breast in pregnancy andn lactation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978, 4, 693–698
9.    Clark RM, Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol 1989, 1, 11–18
10.Averette HE, Mirhashemi R, Mo.at FL. Pregnancy after breast cancer: the ultimatemedical challenge. Cancer 1999, 85, 2301–2304
11.Botelho F, Clark DA. How might pregnancy immunize against breast cancer? Am J Reprod Immunol 1998, 39, 279–283

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Tumore della mammella in gravidanza

L'insorgenza di un carcinoma della mammella durante la gravidanza è un evento non comune, rende conto del 3% di tutti i carcinomi mammari, ma non trascurabile considerando che viene mediamente diagnosticato 1 carcinoma ogni 3000 gravidanze.

Durante la gravidanza si verificano alcune condizioni che, ritardando la diagnosi e favorendo così la  diffusione della malattia, ne influenzano sfavorevolmente la prognosi. Da un lato, infatti, questo evento è molto raro, dall'altro la diagnosi è anche resa più difficile dall'aumento di volume e di consistenza delle mammelle. Inoltre l'esame mammografico è di difficile interpretazione per l'aumentata densità della ghiandola, sebbene non sia in assoluto controindicato poiché la quantità di radiazioni a cui viene esposto il feto è trascurabile. L'ecografia può fornire informazioni più precise sulla struttura del nodulo, ma l’insorgenza di un nodo mammario in gravidanza impone molto spesso anche l’esecuzione di un agoaspirato ed eventualmente di una biopsia chirurgica per pervenire ad una diagnosi cito-istologica.

Le procedure di stadiazione devono essere modificate per evitare l’esposizione del feto alle radiazioni, pertanto la scintigrafia ossea (eseguibile con abbondante idratazione e cateterismo vescicale) e la radiografia del torace (eseguibile con schermatura dell’addome) vengono richieste solo se assolutamente necessarie a stabilire il piano terapeutico. Al contrario l’ecografia del fegato e la risonanza magnetica del cranio sono sicure per il feto.
Nonostante i timori di tipo concettuale, non esistono dati a sostegno del fatto che le pazienti che sviluppano un carcinoma in gravidanza abbiano una prognosi peggiore rispetto a pazienti di pari età e pari stadio di malattia. Allo stesso modo non vi è dimostrazione che l’interruzione della gravidanza abbia un’influenza favorevole sulla sopravvivenza; essa viene pertanto considerata solo nel caso in cui la prosecuzione della gravidanza comporti un ritardo significativo nella somministrazione della chemioterapia e della radioterapia, come ad esempio nel 1° trimestre di gestazione; in ogni caso, questa opzione va discussa con la madre. La chirurgia mammaria non pone particolari rischi per il feto ed il II trimestre è considerato il periodo più favorevole per l’intervento, sebbene anche nel I trimestre il rischio di aborto o di danni fetali da anestetico sia decisamente modesto. Al contrario, la radioterapia sulla mammella o sulla parete toracica non può essere eseguita in gravidanza per i rischi fetali collegati alle radiazioni, tra cui l’induzione di neoplasie infantili. Per quanto concerne la chemioterapia, essa è associata con un incremento del rischio malformativo fetale nel 1° trimestre, ma probabilmente non nel 2° e 3° trimestre, quando può invece associarsi al un parto prematuro ed a difetti di crescita. L’ormonoterapia è generalmente controindicata in gravidanza sebbene i dati al riguardo siano assai limitati.
La terapia del carcinoma in gravidanza è un problema complesso che si giova di un approccio multidisciplinare ed è condizionato dall'estensione della malattia e dall'epoca di gestazione. Nelle forme iniziali il trattamento chirurgico va attuato tempestivamente e può essere rinviato a dopo il parto solo se si è presso il termine fisiologico della gravidanza. Nelle pazienti con linfonodi metastatici che necessitano di terapia precauzionale si consiglia l'interruzione della gravidanza per le forme diagnosticate nel 1° trimestre, mentre la chemioterapia può essere eseguita nel corso del 2° e soprattutto nel 3° trimestre di gestazione. Una chirurgia conservativa con espletamento anticipato del parto e radioterapia postoperatoria è possibile nel 3° trimestre, mentre in epoca gestazionale più precoce la mastectomia radicale modificata è l’intervento di elezione. Infine, la soppressione della montata lattea non è associata ad un miglioramento della prognosi; tuttavia essa deve essere praticata qualora si debba procede all’intervento chirurgico per diminuire il volume e la vascolarizzazione della ghiandola e qualora vengano somministrati chemioterapici (ciclofosfamide e metotrexate in particolare) che passando attraverso il latte materno sono potenzialmente nocivi per il feto.

Pubblicazioni

Potete trovare altri articoli scritti dal Dr. Prof. Piero Sismondi, consultando il sito: www.publicationslist.org/piero.sismondi


Articoli medici

In questa pagina potete consultare alcuni articoli medici relativi alla cura e prevenzione dei tumori alla mammella.


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